Jovita Gružaitė

Pamačius priešdėlį „nano-“ iškart imame galvoti, kad kalba greičiausiai eis apie kažkokius mažus objektus. Bet ar žinome, kiek mažas objektas šiame kontekste yra mažas? Nano- reiškia kokio nors matavimo vieneto milijardinę dalį (10^-9). Kad lengviau būtų įsivaizduoti šį dydį, pateiksiu pavyzdį: vienas žmogaus plaukas yra ~80000-100000 nanometrų storio. Na o nanodalelė tradiciškai yra apibūdinama kaip dalelė, esanti 1-100 nm dydžio bent jau vienoje dimensijoje. Todėl, kalbant apie ligų gydymą, turbūt net sunku įsivaizduoti, kaip tokia maža dalelė galėtų turėti tokią didelę įtaką žmogaus organizmui. Bet iš pradžių išsiaiškinkime, kas yra tos neurodegeneracinės ligos ir kodėl taip yra svarbu bei skubu rasti sprendimą joms įveikti.

Alzheimerio ir Parkinsono ligos visuomenei turbūt yra labiausiai žinomos neurodegeneracinės ligos, tačiau neurodegeneracinėms ligoms priskiriama didelė grupė sutrikimų, kuriems būdingas laipsniškas nervinių ląstelių nykimas bei stiprus neurouždegiminis procesas. Abu procesai yra siejami su pakitusiomis fizikocheminėmis savybėmis pasižyminčių patologinių baltymų gebėjimu kauptis ir sudaryti agregatus smegenyse bei periferiniuose organuose. Šios ligos skiriasi savo patofiziologija: kai kurios sukelia atminties ir kognityvinių funkcijų sutrikimus, kitos – žmogaus gebėjimą judėti, kalbėti, kvėpuoti. Šiuo metu neurodegeneracinėmis ligomis serga milijonai žmonių pasaulyje, o nuolatos didėjantys sergančiųjų skaičiai labai neramina. Iš tiesų, Pasaulio sveikatos organizacija prognozuoja, jog, vis augant žmonių populiacijai ir ilgėjant gyvenimo trukmei išsivysčiusiose šalyse, neurodegeneracinės ligos iki 2040 m. aplenks onkologines ligas ir taps antra pagrindine mirties priežastimi po širdies ir kraujagyslių ligų. Todėl, vis dar nesant veiksmingų gydymo priemonių, neurodegeneracinės ligos išlieka opia visuomenės sveikatos problema, daugiausia paliečianti vyresnio amžiaus gyventojus.

Nors šiais laikais mokslas juda į priekį, įgaudamas vis didesnį pagreitį, ir su kiekviena diena vis daugiau sužinome apie neurodegeneracinių ligų išsivystymo priežastis bei patologijos mechanizmus, tačiau, deja, vis dar žinome per mažai, kad būtų sukurtos veiksmingos terapinės priemonės. Šiai dienai gydymo strategijos dažniausiai apsiriboja tik ties laikinai palengvinant ligos simptomus.

Todėl natūraliai kyla klausimas, kodėl vis dar neturime veiksmingų vaistų? Kodėl neurodegeneracinės ligos vis dar išlieka nepagydomos, nors apie šias ligas žinome daug daugiau nei anksčiau? Iš tikrųjų, priežaščių – nemažai. Visų pirma, smegenys yra vienas struktūriškai sudėtingiausių organų mūsų organizme. Todėl nenuostabu, kodėl vis dar nėra iki galo išaiškinti neurodegeneracinių ligų patogenezės molekuliniai mechanizmai. Akivaizdu, kad tai labai apsunkina terapinių priemonių kūrimo procesus. Kita problema – daugelis sukurtų vaistų negali pasiekti savo molekulinio taikinio, t.y. patekti į specifinį smegenų regioną, drauge neprarandant veiksmingumo. To priežastis yra kraujo-smegenų barjeras. Tai – natūralus mūsų centrinės nervų sistemos (CNS) apsauginis mechanizmas, selektyviai praleidžiantis tik tam tikras molekules, tokiu būdu apribojant įvairių, organizmui svetimų ir potencialiai kenksmingų, medžiagų patekimą į smegenis. Be to, mes neturime ir patikimų diagnostinių žymenų (biomarkerių), kurie leistų anksti diagnozuoti neurodegeneracines ligas. Šiandien, šios ligos dažniausiai diagnozuojamos, pasireiškus klinikiniams simptomams, kai liga jau būna stipriai pažengusi ir dauguma nervinių ląstelių žuvę negrįžtamai. Tačiau žinome, kad daugeliui neurodegeneracinių ligų yra būdingas ilgas, keletą metų trunkantis, prodrominis periodas. Todėl mokslininkai deda vis daugiau pastangų surasti tokį biomarkerį, kuris indikuotų ligos pradžią. Kuo anksčiau diagnuozuotume, tuo didesnė būtų tikimybė išgydyti ligą ar bent jau sustabdyti jos progresavimą.

Džiugina tai, kad nanotechnologijos bei nano dydžio dalelės yra galimas šių problemų sprendimas. Nors turbūt daugeliui iš mūsų nanotechnologijos labiausiai asocijuojasi su moderniosios elektronikos sritimi, naujų įrenginių ar nanomedžiagų kūrimu, tačiau per paskutinius dešimtmečius nanotechnologijas pradėta itin sparčiai taikyti medicinos, farmacijos, biotechnologijų srityse.

Nanodalelių didžiausias pranašumas yra tas, kad jos gali pereiti kraujo-smegenų barjerą. Be to, keičiant dalelių įvairius parametrus, jos gali būti sukuriamos taip, kad specifiškai taikytųsi tik į tam tikros rūšies ląsteles bei sąveikautų tik su tam tikromis ląstelės struktūromis ar molekulėmis, taip užtikrinant gydymo specifiškumą. Apskritai, nanodalelės yra labai stabilios 3D polimerinės sistemos, į kurias galima įterpti vaistus, ligandus, antikūnus, nukleorūgštis ar kitas aktyviąsias medžiagas, todėl gali būti naudojamos kaip vaistų nešikliai. Nanodalelės paviršiaus krūvis ir hidrofobiškumas gali sąlygoti skirtingą jų bei vaisto pasiskirstymą organizme, cirkuliavimo laiką ir efektyvumą. Jos gali būti įvairių formų, struktūrų bei dydžių (pav. 1), tačiau bendrai nanodaleles galima suskirstyti į 3 grupes: neorganines (metalų ir jų oksidų nanodalelės), organines (micelės, liposomos, hidrogeliai ir kt.) bei anglies pagrindo (fulerenai, anglies nanovamzdeliai). Matome, kad yra išties didelė nanomodelių įvairovė, todėl yra atliekama daug tyrimų, siekiant išsiaiškinti jų savybes ir surasti tinkamiausią nanotechnologiją ligų gydymui.

Ypač didelį potencialą turi neorganinės nanodalelės. Pavyzdžiui, seleno nanodalelės pasižymi priešvėžinėmis ir antioksidacinėmis savybėmis, sidabro – gali keisti genų ir baltymų, lemiančių Alzheimerio ligai būdingų beta amiloido (Aβ) agregatų susidarymą, raišką, o silicio nanodalelės su kvercetinu geba apsaugoti nuo oksidacinio streso būdingo neurodegeneracinėms ligoms. Vilčių teikia ir kitokius nanomodelius panaudojantys in vitro eksperimentų rezultatai. Pavyzdžiui, polietilenglikoliu stabilizuotos nanomicelės slopina Aβ agregacijos procesą ir mažina neurotoksiškumą. Taip pat nustatyta, kad DNR, koduojančios glijos ląstelių neurotrofinį veiksnį, įterpimas į nanodaleles padidina dopaminerginių neuronų išgyvenamumą, o anglies nanovamzdeliai, turintys nervų augimo veiksnius, gali paskatinti neuronų augimą bei palaikyti jų elektrinį aktyvumą. Tyrimai parodė, kad nanoskaidulos irgi gali būti naudingos, suteikiant atraminę funkciją nervinėmis ląstelėmis pažeidimo vietose, o panaudojus nanogelių pavidalu jos gali tarnauti ir kaip karkasas, skatantis ląstelių adheziją bei augimą. Šiuo metu tiriamos įvairios hidrogelių formuluotės, pavyzdžiui, Parkinsono ligos modelyje aktivino B nanohidrogelis pasižymi apsaugine funkcija nerviniame audinyje, o tam tikri pululano nanogeliai geba slopinti Alzheimerio ligos atveju būdingą Aβ agregaciją pirminėse žievės neuronų kultūrose.

Nors matome augantį tiriamų nanodalelių potencialą, tačiau mokslininkai greta kelia ir nanodalelių saugumo klausimą. Atliekant tyrimus, pastebėta, kad kai kurios nanodalelės turi šalutinį poveikį, pasireiškiantį neurotoksiškumu bei neurouždegimu. Pavyzdžiui, aukso nanodalelės galimai lemia astrogliozę, dėmesio bei atminties sutrikimus, o titano oksido nanodalelės padidina prouždegiminio citokino IL-6 kiekius kraujo plazmoje bei smegenyse, taip indikuojant prasidėjusius neurouždegiminius procesus. Be to, kai kurie tyrimai rodo, kad nanodalelės gali kauptis kepenyse, inkstuose bei blužnyje, o neorganinės nanodalelės yra, apskritai, labiau linkusios būti toksiškos nei organinės. Yra manoma, kad dalelės dydis ir jos paviršiaus plotas yra pagrindiniai veiksniai galintys nulemti toksiškumą. Todėl yra būtina vystyti tolimesnius tyrimus, siekiant išspręsti nanodalelių trūkumus bei nustatyti jų savybes, farmakokinetinius ir farmakodinaminius parametrus.

Pastaruoju metu vis daugiau dėmesio sulaukia ir kitokios, natūraliai mūsų kūne esančios biologinės nanodalelės – egzosomos. Tai yra ~30-150 nm diametro membraninės pūslelės, kurias atpalaiduoja įvairios ląstelės, įskaitant neuronus ir glijos ląsteles. Egzosomos turi unikalią struktūrą: sudėtyje aptinkami baltymai, lipidai, DNR bei įvairių rūšių RNR. Todėl jos yra ypač svarbios ląstelių komunikacijos procesuose: egzosomos gali perduoti genetinę informaciją ar baltymus šalia esančioms ląstelėms, kai šios jas endocituoja, bei tokiu būdu egzosomos gali reguliuoti daugelį viduląstelinių procesų ir ląstelių receptorių funkcijas. Kadangi egzosomos gali pereiti kraujo-smegenų barjerą ir yra aptinkamos smegenų skystyje bei kituose periferiniuose kūno skysčiuose, jos yra laikomos kaip potencialus biomarkeris neurodegeneracinėms ligoms nustatyti. Juolab, kad sveikų ir sergančiųjų neurodegeneracinėmis ligomis egzosomų sudėtis skiriasi, pavyzdžiui, gali būti pasikeitusi tam tikrų specifinių mikro- RNR (miRNR) ar su liga siejamų baltymų raiška. Be to, šias nanodaleles dėl anksčiau minėtų savybių yra labai palanku panaudoti kaip terapinių molekulių nešiklius į CNS. Nors dauguma tyrimų dar yra atliekami tik in vitro ir in vivo sąlygomis, jau yra duomenų, kad egzosomos pernešančios tam tikras funkcines miRNR ar kitokias, terapinį poveikį turinčias molekules, neuronams gali pagerinti jų plastiškumą, funkcijas, išgyvenamumą. Taip pat tam tikros miRNR gali padėti reguliuoti įvairių genų, siejamų su neurodegeneracinėms ligoms būdingu oksidaciniu stresu, raišką.

Akivaizu, kad nanodalelių pritaikymas medicinoje teikia daug vilčių, tačiau tai yra gana nauja stritis, reikalaujanti dar daug tyrimų. Taigi, nanotechnologijų ateitis ir jos pritaikymas klinikinėje neurologijos srityje priklausys nuo mūsų gebėjimo apjungti šią technologiją su mūsų augančiomis žiniomis apie CNS ligų molekulinius mechanizmus. Džiugu tai, kad daug mokslininkų grupių iš įvairių pasaulio šalių dirba išvien kilnaus tikslo link – rasti sprendimą įveikti neurodegeneracines ligas ir išsaugoti milijonus gyvybių.

Moksliniai šaltiniai:

• Srikanth M, Kessler JA. Nanotechnology-novel therapeutics for CNS disorders. Vol. 8, Nature Reviews Neurology. 2012;
• Gammon K. Neurodegenerative disease: brain windfall. Nature. 2014;515(7526):299–300;
• Zhu F-D, Hu Y-J, Yu L, Zhou X-G, Wu J-M, Tang Y, et al. Nanoparticles: A hope for the treatment of inflammation in CNS. Vol. 12, Frontiers in Pharmacology. 2021;
• Size of the nanoscale. Nano.gov. Prieiga per internetą: https://www.nano.gov/nanotech-101/what/nano-size
• Mukherjee S, Madamsetty VS, Bhattacharya D, Roy Chowdhury S, Paul MK, Mukherjee A. Recent advancements of nanomedicine in neurodegenerative disorders theranostics. Adv Funct Mater, 2020;
• Jagaran K, Singh M. Nanomedicine for neurodegenerative disorders: Focus on Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Int J Mol Sci, 2021;
• Gao P, Li X, Du X, Liu S, Xu Y. Diagnostic and therapeutic potential of exosomes in neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2021;
• Alidoust L, Jafari A. Exosomes: Future Perspective in Neurodegenerative Diseases. Casp J Neurol Sci. 2020;6(4):251–8;
• Wang X, Zhou Y, Gao Q, Ping D, Wang Y, Wu W, et al. The role of exosomal microRNAs and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Oxid Med Cell Longev. 2020;
• Nasirishargh A, Kumar P, Ramasubramanian L, Clark K, Hao D, Lazar SV, et al. Exosomal microRNAs from mesenchymal stem/stromal cells: Biology and applications in neuroprotection. World J Stem Cells. 2021